司马昭接掌权力后，任贾充为大将军司马，转右长史。当时司马昭新掌朝政，怕方镇的将领有异议，派贾充到诸葛诞那里。
贾充试探诸葛诞说：“洛阳的贤人们，都同意皇帝禅让，这您知道的。您认为如何？”
但遭到诸葛诞厉声指责：“你不是贾逵的儿子！你世代受曹魏的恩惠，怎可以辜负国家，欲将曹魏江山给了人？这话我根本听不下去。如果洛阳皇帝有难，我会力搏一死。”
贾充沉默不言，回去后对司马昭说：“诸葛诞在扬州，早有威名，能得人死力。看他略显规模，必然反叛。如今征讨反而是小事，若事情迟了必大祸。”
司马昭在甘露二年（257年）征诸葛诞为司空，诸葛诞果然反叛。司马昭征诸葛诞，贾充献计用深沟高垒可克敌方的锐兵，司马昭计从，寿春被攻陷后，登垒奖劳贾充。
司马昭先回洛阳，留贾充处理南方的事务。贾充因功进封宜阳乡侯。不久迁廷尉，因通晓刑法断狱之事，得到平反冤狱的美名。
不过这可不是真实的贾充哦。
贾充后转任中护军。
甘露五年（260年），魏帝曹髦忿恨司马昭独专朝政，集合了宫里的卫兵和一些奴仆讨伐司马昭。
贾充带着兵士数千人在南阙阻拦曹髦。曹髦亲自用剑拼杀，称有敢动者灭族，众人感到和皇帝打仗非同小可，都准备逃跑。跟随贾充的太子舍人成济问贾充说：“此事该怎么办？”
贾充回答说：“司马公养着你们，就是为了今天！还用问吗？”
成济闻言胆壮，遂上前弑杀曹髦。曹髦死后，司马昭召会群臣商讨如何交代事件，陈泰建议诛杀主谋行刺的贾充，司马昭不愿意，只诛杀了成济、成倅等人。
（见司马昭弑君）曹奂随后被立为皇帝，贾充进封安阳乡侯，统领城外诸军，加散骑常侍。
景元五年（264年），灭蜀后的钟会在成都谋反，贾充以中护军假节、都督关中、陇右诸军事，到汉中驻守，未到钟会就因士兵叛变而败死。
后贾充回朝参与朝廷机密，与裴秀、王沈、羊祜、荀勖等都被司马昭重用。贾充又被指命制定新法律。后假金章，又获赐一座豪华大宅。建五等爵后，封为临沂侯。
咸熙二年（265年），司马昭病重，临死前向世子司马炎指明贾充可辅助他。司马炎继位晋王后，任命贾充为晋国卫将军、仪同三司、给事中，改封临颍侯。
同年司马炎称帝，拜贾充车骑将军、散骑常侍、尚书仆射，封鲁郡公。贾充所制定的新律《泰始律》颁布后，百姓都赞扬新法便利，司马炎下诏赞赏，赐贾充子弟一人关内侯。及后贾充又替代裴秀，加领尚书令。
后解任散骑常侍，改任侍中。至贾充母亲逝世，贾充治丧离职后，司马炎派黄门侍郎前去慰问，及后以东吴边境有事，派典军将军杨嚣宣告谕旨，命他六十日内复职。
后东吴将领孙秀来降，任骠骑大将军，司马炎以贾充是旧臣，打算将车骑将军与骠骑将军地位对调，因贾充辞让而未成。
当时侍中任恺、中书令庾纯等刚直守正的官员厌恶贾充的为人。贾充的女儿贾褒成了齐王司马攸的王妃，朝中亦多结党羽，二人害怕贾充势力日后会更盛。
贾充后来不欲任恺继续亲近皇帝，推举任恺任东宫官属，意图削去他侍中一职，但司马炎让任恺加任太子少傅，仍留侍中。
泰始七年（271年），任恺趁鲜卑秃发树机能侵扰秦州和雍州，向司马炎建议让一个有威望和智谋的重臣前去镇抚边族，首推贾充。
在庾纯支持下，司马炎任命贾充加都督秦凉二州诸军事，出镇长安。贾充深恨任恺。后荀勖献计，要贾充以其女贾南风为太子司马衷完婚，贾充才得以留居洛阳。
贾充后迁任司空，继续任侍中、尚书令、车骑将军领兵。后转任太尉、行太子太保、录尚书事。
贾充得到人献计，故意称赞任恺，推荐任恺处理选举事。司马炎任命任恺为吏部尚书，任恺事务繁忙，与司马炎见面机会减少。贾充和他的党羽多番诬陷和中伤任恺，令他多次被免官，再也上不到高位。
咸宁三年（277年），发生日蚀，贾充请求逊位，司马炎不仅不许，反而将沛国公丘县拨入其封地中，宠幸越来越深，令朝臣悉皆侧目。
咸宁五年（279年）冬天，司马炎发动灭吴之战，命贾充使持节、假黄钺、大都督，总统六军。
贾充怕会失败，反对出兵，但司马炎坚持，更威胁若贾充不肯，他会亲率军队进攻。贾充被逼接受任命，领中军南屯襄阳，为诸军节度。
次年，东吴在荆州的诸将皆已投降，贾充被指命移驻项县。此时，贾充又上表要求罢兵，认为东吴不能一举覆灭，而战事一旦延续下去会有疫病在军中流行的危机。
其时朝内的荀勖亦上奏与贾充相类的奏表，但不为司马炎所纳。贾充使者至轘辕时，吴末帝孙皓投降。
因为贾充原本就反对攻吴，而期间又曾进谏退兵，今天东吴覆亡，贾充十分害怕，打算请罪，但司马炎只作安抚而不问罪。
太康三年（282年），贾充病重，交出印绶退位。司马炎派侍臣问候，又派太医医治，皇太子以至宗室都来探望贾充。
同年四月贾充病逝，时年六十六。贾充病重时害怕死后会得坏的谥号，侄子贾模则说：“是非功过自有评论，无法掩饰的。”
博士秦秀商议谥号时，认为贾充应谥荒公，司马炎不肯，听从博士段畅的意见，谥为武公。
贾充死后司马炎十分伤心，追赠他太宰，并大加赏赐，葬礼依从霍光和司马孚的形式，更给一顷墓地。
真是“一生荣辱世皆知，不留清名传后世”啊。